Qu’est-ce que la cytocinèse, et pourquoi est-elle importante?

 

La cytocinèse est la dernière étape de la division cellulaire, au cours de laquelle une cellule se sépare physiquement en deux. Les manuels la représentent généralement comme un anneau contractile d’actomyosine qui se resserre autour de la cellule comme une ceinture. Cette image rend compte d’une partie importante du processus, mais pas de l’ensemble du problème : à mesure que le site de division se rétrécit, la cellule doit continuellement déplacer, réorganiser et finalement remodeler la membrane et le cortex qui constituent sa surface.

Il s’agit d’un problème remarquablement ancien qui reste pourtant non résolu. La division cellulaire est étudiée expérimentalement depuis bien plus d’un siècle, et plus de 50 ans de biologie cellulaire moléculaire ont permis d’identifier de nombreuses protéines qui y participent. Pourtant, nous ne disposons toujours pas d’une explication satisfaisante de la manière dont toute cette machinerie fonctionne ensemble, en tant que système physique, pour diviser une cellule.

Comprendre ce processus est important bien au-delà de la division cellulaire elle-même. La cytocinèse doit être extraordinairement fiable, et son échec peut produire des cellules anormales, avec des conséquences pour le développement, la stabilité du génome et certaines maladies. Elle constitue également un système particulièrement puissant pour poser une question beaucoup plus générale en biologie cellulaire et du développement : comment les machines moléculaires génèrent-elles et contrôlent-elles les forces et les réarrangements de matière qui modifient la forme des cellules ?

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Le problème physique

 

Une cellule en division ne doit pas simplement générer une force. Elle doit construire une interface membrane–cortex mécaniquement efficace, réduire continuellement cette interface alors que du matériel membranaire et cortical continue de la traverser, puis réorganiser ce qui subsiste en une connexion étroite entre les deux cellules filles.

Notre question centrale est donc simple : comment un même système dynamique membrane–cortex construit-il, referme-t-il et remodèle-t-il l’interface de division ?

Nous cherchons à découvrir les règles physiques et moléculaires qui permettent à cette interface en constante évolution de générer des forces, de rester mécaniquement connectée, de réorganiser continuellement sa matière et d’éviter de devenir congestionnée à mesure qu’elle se rétrécit.

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Un même système, plusieurs façons de se diviser

 

Les cellules réelles se divisent de façons remarquablement diverses. Certains sillons de division se referment symétriquement depuis tous les côtés ; d’autres progressent principalement depuis un seul côté. Ils peuvent se refermer à des vitesses différentes, mobiliser des quantités différentes de la même machinerie moléculaire et présenter des exigences génétiques étonnamment distinctes. Certaines interfaces cytocinétiques disparaissent rapidement, tandis que d’autres deviennent des ponts intercellulaires persistants reliant des cellules voisines.

Ces différences sont souvent interprétées comme le reflet de mécanismes différents. Nous explorons une possibilité plus simple : pourraient-elles plutôt correspondre à différents régimes de fonctionnement d’un même système mécanochemique fondamental ?

Notre hypothèse de travail est qu’un petit nombre de règles gouvernant la génération de force, l’engagement mécanique, le chargement de matière, son réarrangement et son relâchement pourrait expliquer une gamme étonnamment large de comportements cytocinétiques. Si tel est le cas, la diversité de la cytocinèse devient quelque chose que l’on peut expliquer à partir d’un mécanisme commun plutôt qu’une collection d’exceptions.

 

 

Des molécules à la mécanique

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Notre laboratoire a découvert une voie régulée par la petite GTPase RhoA impliquant l’Anilline et les septines, qui fonctionne en parallèle de la machinerie d’actomyosine, mieux connue, au cours de la cytocinèse. Cette découverte nous a conduits à passer d’une question centrée sur les molécules nécessaires à la cytocinèse à une autre : quelles tâches physiques ces molécules accomplissent-elles réellement ?

Au cœur de la cytocinèse se trouve la petite GTPase RhoA, un régulateur majeur activé au futur site de division. RhoA contrôle plusieurs systèmes en aval, notamment l’actomyosine, qui génère et transmet la force contractile, ainsi que l’Anilline et les septines, qui organisent l’architecture associée à la membrane du sillon de division. Nous étudions comment ces systèmes coopèrent pour contrôler les flux corticaux, la transmission des forces, l’engagement membrane–cortex, la compression et les réarrangements de matière.

Nous nous intéressons particulièrement aux rétroactions mécanochemiques : les molécules créent certains états mécaniques, mais les forces, la compression et l’état physique de l’interface peuvent en retour modifier le comportement de la machinerie moléculaire. C’est moins compliqué que cela en a l’air : nous cherchons simplement à comprendre comment les différentes composantes moléculaires de la cellule fonctionnent ensemble comme une machine physique.

 

 

Un seul processus cytocinétique continu

 

La cytocinèse ne s’achève pas lorsque l’anneau contractile a fini de se refermer. À mesure que le sillon se resserre, il devient un mince pont intercellulaire reliant les deux cellules filles. Au centre de ce pont se forme une structure dense appelée corps intermédiaire, ou midbody, qui contribue à organiser les dernières étapes de la séparation cellulaire.

Notre laboratoire a été pionnier dans l’étude de la manière dont l’appareil cytocinétique se réorganise au cours de cette transition entre sillon et pont intercellulaire. Plutôt que de considérer l’ingression du sillon, la formation du pont et le midbody comme des problèmes biologiques distincts, nous cherchons à savoir s’ils représentent des états successifs d’un seul système membrane–cortex en évolution continue.

Que devient le matériel qui a construit le sillon ? Qu’est-ce qui est éliminé, conservé, redistribué ou réaffecté à mesure que l’interface se rétrécit ? Comment une interface génératrice de force devient-elle un pont intercellulaire stable contenant un midbody ? Et pourquoi certains de ces ponts disparaissent-ils rapidement tandis que d’autres persistent ?

À terme, nous envisageons un cadre mécanochemique unique capable de suivre l’interface cytocinétique depuis son assemblage, au travers de sa fermeture, jusqu’à sa transformation finale ou à sa persistance.

 

 

Notre approche

 

Nous combinons biologie cellulaire moléculaire, génétique et perturbations expérimentales avec imagerie quantitative en cellules vivantes et modélisation. Nous travaillons principalement sur des cellules et tissus de Drosophila, tout en collaborant avec des équipes utilisant d’autres systèmes expérimentaux.

Mais les expériences ne sont qu’une partie de notre démarche. Nous accordons également une grande importance au raisonnement physique et à la réévaluation critique de la vaste littérature expérimentale sur la cytocinèse. Plus d’un siècle de recherches a produit de nombreuses observations remarquables que nos modèles actuels n’expliquent pas nécessairement. Nous utilisons ces observations comme contraintes.

Nous valorisons et encourageons l’observation attentive, l’esprit critique et les questions qui vont au-delà des explications familières. Un bon modèle ne doit pas seulement s’ajuster aux nouvelles données ; il doit nous aider à comprendre les observations anciennes, à révéler des hypothèses cachées et à générer de meilleures questions conduisant à de nouvelles expériences.

 

 

Notre objectif

 

Nous cherchons à comprendre comment fonctionne réellement la cytocinèse.

Nous voulons étendre le modèle durable de l’anneau contractile vers une description physique plus complète de la division cellulaire — une description qui explique comment la génération de force, le couplage membrane–cortex, les flux de matière et le remodelage de l’interface fonctionnent ensemble tout au long du processus.

Notre objectif plus large est d’identifier un petit nombre de principes mécanochemiques capables d’expliquer comment des cellules très différentes assemblent, referment et transforment leurs interfaces cytocinétiques. Nous pensons que certains de ces principes pourraient s’étendre au-delà de la cytocinèse, car toute cellule qui change de forme fait face à un problème apparenté : comment une interface membrane–cortex peut-elle générer un engagement mécanique suffisant pour effectuer un travail tout en restant suffisamment réorganisable pour changer de forme? Les mêmes règles mécanochemiques de base pourraient-elles contribuer à expliquer plus largement la morphogenèse?